一将功成万骨枯，减肥药的资本逻辑

前两年因为新冠用药而大赚的辉瑞（PFE.US），在疫情结束后收入锐减，本来指望借助最近火热的减肥药赛道翻身，无奈最近的临床结果显示，其每日两次给药的丹格列酮（Danuglipron）能显著降低体重，但是不良副作用发生率很高，于是该公司决定终止研发。

受此消息拖累，辉瑞在公布有关公告当日的股价下挫5.12%。今年以来，辉瑞的股价累计下挫41.02%，市值仅1,632亿美元。

如果说，前两年新冠疫苗研发公司在资本市场大行其道，那么今年的热门赛道则为减肥药。

今年以来，诺和诺德（NVO.US）与礼来（LLY.US）凭借各自减肥药产品的强劲需求，股价累计大涨49.94%和61.22%，市值分别到达4,578亿美元和5,544亿美元。

当全球生活与经济恢复正常化后，人们对于肥胖的关注又再度上升，而诺和诺德与礼来新近商业化的减肥药，相对于过去的减肥药，在安全性方面似乎更有保障，再加上名人效应，一时间激发了对减肥药的需求。

资本市场亦然。

华尔街纷纷预期减肥药市场到2035年将达到500亿美元以上，高盛预计到2030年，该市场价值可达到1000亿美元，这正是诺和诺德与礼来股份获得追捧的资本原因。

但是，从辉瑞公告产品研发效果不佳后股价下挫这一事件，可以看出，要研发出一款成功的减肥产品并实现商业化不容易，可以想见为何实现减肥药商业化的诺和诺德与礼来能独得资本专宠。

减肥药的药用原理

一般而言，市面上的减肥药主要通过以下四种作用原理，来实现减重效果：

1）抑制食欲-通过用于大脑的摄食神经中枢来抑制食物对交感神经的刺激，降低食欲。

赛诺菲（SNY.US）的利莫那班（Rimonabant）就是一例。

CB1受体是负责摄食和食欲的生理调节系统组成部分，利莫那班是一种CB1受体拮抗药，通过阻断CB1受体来降低人类的食欲和对烟碱的依赖，可用于减肥和戒烟。

这款药物于2006年在欧盟批准上市，但后来有研究表明该款药物会增加精神方面的严重不良反应，产生抑郁和焦虑，因此于2008年下架。

然而，有意思的是，今年8月，诺和诺德宣布有条件以10.75亿美元现金收购Inversago，后者是一家开发基于CB1受体疗法的公司。

此次收购的Inversago包括该公司的主要开发资产INV-202，一种口服CB1反向激动剂。INV-202被设计用于优先阻断周围组织（如脂肪组织、胃肠道、肾脏、肝脏、胰腺、肌肉和肺部）中的受体蛋白CB1, CB1在代谢和食欲调节中起着重要作用。INV-202在1b期试验中显示出具有减重潜力，目前正在进行糖尿病肾病(DKD)的2期试验。其他用于代谢和纤维化疾病的药物也正在开发中。诺和诺德计划研究INV-202治疗肥胖和肥胖相关并发症的潜力。

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除了通过阻断CB1来抑制食欲外，还有其他产品具有类似的作用，例如西布曲明（sibutramine）和芬氟拉明（Fenfluramine）也是一款中枢神经抑制剂，具有兴奋、抑食等作用。

“曲美”和“诺美婷”的主要成分就是西布曲明（sibutramine），这款药物由雅培（ABT.US）推出，于1997年获批，但由于这一药物会增加严重心血管疾病和中风的风险，各国已于2010年下架这款药物，我国也在2010年下架。而根据其下架之前的销售数据，这款药物在2010年前三季的全球销售收入或仅80百万美元。

同类药物还包括芬特明（Adipex-P），会加重心力衰竭，已被药物管制。

由日本药厂卫材（Eisai）的减肥药Belviq，也在美国销售八年后，于2020年被FDA要求下架，原因是可能增加患癌风险，这款药于2012年获准在美国上市，2014年的销售表现达至顶峰，但在美国的销售收入也仅为49百万美元。

诺和诺德与礼来当前商业化的减肥药也属于这个类别，将在下文叙述。

2）促进新陈代谢——通过摄入激素加速蛋白质和脂肪的分解代谢，由于这类药物大多含有内分泌激素，容易造成人体内分泌失调，副作用大；

3）促进排泄——例如减肥茶，促进胃肠蠕动，减少人体对食物和热量的吸收；

4）抑制吸收，主要是通过物理方式阻止物质被小肠吸收，而直接排出体外，例如Xenical（赛尼可）。

罗氏制药推出的Xenical（赛尼可），学名Orlistata（中文奥利司他），也被称为“排油丸”，是罗氏药厂于1999年推出的产品，是非作用于中枢神经系统的肥胖症治疗用药。药理是通过抑制胃肠道的脂肪酶，使其不能将食物中的脂肪分解为游离脂肪酸，抑制脂肪的利用和吸收，促使脂肪排出体外。副作用包括失禁、肝衰竭等。

GLP-1成减肥主流

肠促胰素是从肠道分泌的可刺激胰岛素分泌的物质的统称，可以促进人体的胰岛素分泌（进餐后），从而达到降低血糖的目的，目前已知的肠促胰素主要由葡萄糖依赖性胰岛素释放肽（GIP）和胰高糖素样肽-1（GLP-1）。其中GIP在整个肠促胰素效应中占到三分之二，远高于GLP-1。GIP与GLP-1两者联合，或可让肠促胰素效应达到最大。

此外，GLP-1可抑制食欲并延迟胃排空，发挥控制体重的作用；而GIP还能通过中枢作用减少食物摄入来帮助控制体重，增强GLP-1的厌食作用。

诺和诺德的减肥药Wegovy，活性成分为司美格鲁肽（Semaglutide），就是一种GLP-1受体激动剂，于2021年6月在美国推出、2022年下半年在欧洲推出。

礼来的Zepbound是激活GIP（葡萄糖依赖性胰岛素性多肽）和GLP-1（胰高血糖素样肽-1）激素受体的肥胖治疗药物。

Zepbound预计将于今年年底在美国上市，共有6种剂量（2.5 mg、5 mg、7.5 mg、10 mg、12.5 mg、15 mg)，定价为1,059.87美元，比用于减肥的司美格鲁肽（Semaglutide）2.4 mg注射剂低约20%。

由于礼来的Zepbound是GIP与GLP-1两者联合，可让肠促胰素效应达到最大，最近有研究数据显示礼来的减肥药要比诺和诺德的效果更佳。

事实上，Zepbound的活性成分tirzepatide（替尔泊肽）早就用于治疗2型糖尿病，礼来以Mounjaro之名于2022年5月上市。由于减肥药需求强劲，有不少用家使用替尔泊肽进行体重管理，现在的Zepbound只是获得了官方批准以体重管理的适应症上市正名而已。

见下图，从两家公司的减肥药走势可以看出，商业化后，这些产品带来的收入迅速攀升。2023年前三季，诺和诺德的减肥药收入或达到43.30亿美元，其中Wegovy的收入或有30.94亿 ，Saxenda减肥针收入或为12.35亿美元；礼来通常被替用作减肥药的Mounjaro（替尔泊肽）或约为29.58亿美元。